那些影响药物不良反应的因素——制剂水平

 上一期，我们重点讲了影响药物不良反应的杂质，药物纯度不高，杂质毒性偏高，都会显著增大药物的不良反应，影响药物的安全性。但是现在《中国药典》中已经对药物的杂质提出了一些比较明确的要求，尽管有些药物的杂质要求的并不高，但总体来说不会有大的问题，而且杂质比较容易检测，整体上，就更好控制。这次我们再来分析一个难以检测的指标，制剂水平。

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现在原料药厂家比较少，很多药其实都是出自同一个原料药厂家，但是同样的原料药，不同厂家生产的差距仍然非常大，这其中的原因主要就是出在制剂水平的差距上。

这里举一个例子。奥美拉唑肠溶片，奥美拉唑肠溶片的一致性评价，被业内称为最难搞的一致性评价，目前国内仅有鲁南制药旗下的山东新时代药业完成了BE试验。奥美拉唑不耐酸，如果直接接触胃液，就会被胃液腐蚀，无法发挥作用，因此外面需要包裹肠溶衣，当药物从胃中，进入肠道时，pH值也逐渐发生变化，当pH值接近6.8时，这时候需要非常精准的释放，而且释放速度要快，因为如果晚了，就会错过吸收窗口，药效也会打折扣。

这就对制剂的水平提出了非常高的要求，比如肠溶衣的厚度、均匀度，药片的崩解速度。另外，考虑到不同人的体质不同，还要有比较高的宽容度等等，问题非常复杂。

药物制剂涉及到了非常多的学科，在外行看来，一个药片的压制，就是简单的上压缩机“咔”一下压出来就行了，但实际上，里面有非常深的学问，涉及到非常精密的计算，比如药物的分子与分子之间的作用力，包括范德华力、静电力、磁力、界面张力、毛细管力、附着力、黏着力。因此，黏合剂用多少量，压片用多大的力，都是有讲究的。

而药物的制剂水平，之所以会影响到药物的不良反应，就是与血药浓度有关，药物的释放有一条比较理想的血药浓度曲线，如果释放的太快，血药浓度上升的过快，就相当于吃的剂量变大，不良反应自然就多，而且整个半衰期也会变多，效果也有打折扣。如果释放的慢了，错过了吸收窗口，同样达不到应有的效果。

很多外行认为一个药企的实力主要体现在新药的研发上，但其实，真正的差距是在制剂水平上，目前，我国的整体药物制剂水平是比较低的，因为，这方面确实非常缺人才，比如国内药物制剂方向的博士，屈指可数。

这也就提醒我们，如果一个药，用着不良反应比较多，或者药效不佳，别急着换药，有时候换一个厂家，可能会发现，情况要好得多。