造影剂肾病：介入治疗时代的新问题

　　随着现代影像学诊断和介入治疗手段的发展和造影剂的应用日益增多，造影剂肾病（CIN）的发病率也明显上升。造影剂肾病是指在排除其他肾脏损害因素，使用造影剂后2～3天内出现血肌酐与基线相比上升0.5mg/dl或25%以上。目前，CIN已成为医院获得性急性肾功能衰竭的第三位病因和药物性急性肾功能衰竭的第二位病因。

　　多见于存在基础疾病的特殊群体

　　研究显示，CIN在一般人群中的发生率为2%，而某些特殊群体中，如接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性心肌梗死（AMI）患者、肾移植患者、存在潜在的肾功能损害的患者及糖尿病患者等，CIN的发生率则显著增高（见图1）。

　　另有调查研究显示，在7586例接受冠脉造影的患者中，CIN的发生率为3.3%，其中需维持性血液透析治疗者占0.3%；而在1826例行PCI的患者中，CIN的发生率高达为14.5%，其中需要维持性血液透析的患者占0.7%。

　　多表现为非少尿型急性肾衰竭

　　CIN患者常于造影后24～48 h出现无症状性血清肌酐升高，3～5天达高峰，一般在7～10天内可恢复至基础水平。多数CIN为非少尿型急性肾衰竭，亦可有尿检异常，如出现颗粒管型、小管上皮细胞等，也可出现非选择性蛋白尿、尿酶及β2微球蛋白浓度增高，尿比重及渗透压下降等。因此，在使用造影后，一定要密切监测患者的血肌酐水平变化以便及时发现肾损伤。但血肌酐并不是最好的参数，肌酐清除率、尿肌酐、渗透压、白蛋白，丙氨酸氨基肽酶（AAP）、N-乙酰葡萄糖苷酶（NAG）和α1-微球蛋白等指标也有助于识别肾脏损伤。

　　肾髓质缺血、缺氧或为最主要病理生理机制

　　CIN的病理生理机制很复杂，是多种因素共同作用的结果，肾髓质缺血、缺氧或为最主要的因素。造影剂可通过腺苷、钙离子和内皮素等多种物质介导引起肾内血管收缩，在缩血管物质增加的同时，还伴随有扩血管物质（如一氧化氮和前列腺素）的减少，从而导致肾髓质缺氧（见图2）。此外，造影剂也会对肾小管产生直接毒性作用，对比剂可促发氧化应激，直接造成肾小管毒性、局部缺血、免疫介导组织损伤；此外，造影剂还可使尿酸盐排泄增加和肾小管内Tamm-Horsfall蛋白聚集，引起肾小管阻塞（见图3）。

　　造影前应充分评估危险因素

　　鉴于CIN在有危险因素的人群中发生率较高，因此防治CIN的首要措施就是明确CIN的危险因素，要正确评估患者是否存在危险因素，并针对危险因素采取积极的干预措施。一般来讲，肾功能不全、糖尿病，尤其是胰岛素依赖型糖尿病是发生CIN的高危因素；慢性心力衰竭、脱水、高血压、组织缺氧、造影剂剂量过大、短时间内重复做造影剂增强扫描是中危因素；年龄、吸烟、高胆固醇血症、非激素类抗炎药可视为低危因素。

　　根据其危险因素是否可逆，可分为不可修正的危险因素和可修正的危险因素，前者包括老年、糖尿病、肾功能衰竭、进展性心力衰竭、左室射血分数降低、急性心肌梗死、心原性休克、肾移植等；后者包括造影剂的剂量、低血压、贫血及失血、脱水、血清白蛋白过低，以及应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、非甾体类抗炎药、肾毒性抗生素、主动脉内球囊反搏等。

　　还有，CIN发生率与发病前肾功能水平密切相关。研究显示,非糖尿病患者基础血清肌酐值在1.4～2.5 mg/dl时，CIN的发生率为6%；当血清肌酐基础值大于2.25 mg/dl,CIN的发生率则上升为16.7%。如同时存在糖尿病和肾功能损害，则CIN的发生率明显增高。在糖尿病患者中，基础血肌酐≥1.5 mg/dl，CIN发生率为33.3%～47.7%；基础血清肌酐升高至5.9 mg/dl时，CIN发生率为50%；而当基础血清肌酐为6.8 mg/dl时，CIN发生率则高达92%。此外，有研究报道了冠脉造影患者长期服用ACEI对CIN的影响。大于65岁且有肾功能不全的患者，服用ACEI会导致CIN发生率的明显增加，可见对于具有肾脏损害的老年患者，ACEI也是CIN的危险因素。

　　在使用造影剂之前对危险因素进行评估是非常必要的。欧洲泌尿生殖放射协会建议：对所有作造影检查的患者，均应询问有无肾脏病史、高血压史、痛风及糖尿病史，并且最好了解患者6个月内的血肌酐变化。对于CIN发生风险较高的患者，还应了解其1周内的血肌酐情况。如果患者的24 h内血肌酐升高，应用造影剂应慎重。

　　药物预防需基于发病机制

　　随着CIN危险因素的逐步明确,在造影术前最大限度地改善及纠正危险因素可有效预防CIN发生。此外在对CIN发病机制的认识的基础上,也在不断尝试不同药物的预防作用。

　　水化治疗

　　水化是使用最早、目前被广泛接受的有效减少CIN发生的方法。水化治疗可增加肾血流量，缓解肾血管收缩，减少造影剂在肾脏停留时间，改善肾小管中尿酸流量，减少管型形成，发挥神经激素有益效应，从而降低CIN发生率。研究进展主要集中在水化液的改进方面。

　　对119例患者进行前瞻性随机研究，比较氯化钠和碳酸氢钠的水化效果。造影前，以3 ml/kg/h剂量持续静滴1 h，造影剂后以1 ml/kg/h剂量持续静滴6 h，各组分别注入碳酸氢钠和氯化钠。结果显示，氯化钠组有13.6%发生CIN，而碳酸氢钠组仅1.7%发生CIN。可见，碳酸氢钠水化较氯化钠能够更好地预防CIN。可以推测，碱化尿液可以降低造影剂的肾毒性，因为碱化尿液可以改变氧化还原的能力和降低肾直小血管内造影剂黏度。

　　造影剂的选择

　　理论上，非离子型、低渗及等渗造影剂可提供更高质量的影像和更小的肾毒性,但是低渗造影剂也不能完全避免肾毒性。对于不存在造影剂肾病危险因素的患者，高渗造影剂和低渗造影剂的肾毒性相似。目前多主张只对造影剂肾病易患人群使用低渗造影剂。等渗造影剂是否带来更大益处，尚需进一步研究。

　　减少造影剂用量可降低造影剂肾病发生率，用量＜2 ml/kg相对安全，但即便用量仅20～30 ml，仍有发生造影剂肾病可能。因此造影剂用量与造影剂肾病发病率之间并不存在线性关系，而是一种阈值关系。Cigarroa等提出造影剂用量的计算公式：[5ml×体重（kg）]/Cr(mg/dl)],最大用量不得超过300 ml。回顾性分析发现，超过阈值用量的人群中，CIN发生率为21%～37%；未超过阈值用量的人群中仅为0%～2%。

　　多巴胺

　　多巴胺在所谓的肾脏剂量时[0.5～2 μg/（kg·min）]可增加肾血流量、肾小球滤过率（GFR）及尿钠排泄率。多巴胺可作用于不同多巴胺受体（DA）-1和DA-2以及α/β肾上腺素能受体。激动DA-1受体引起肾脏舒血管作用，而激动DA-2受体则更复杂，包括缩血管作用。由于激动不同受体所需剂量的相互重叠，很难做到选择性激动DA-1受体。另外2～5 mg/（kg·min）可激动β肾上腺素能受体，更大剂量使用，可通过激动α肾上腺素能受体而引起心律失常等并发症。近期对肾功能不全患者CIN干预试验中并未发现小剂量多巴胺优于单独静脉注入盐水。对CIN高危人群的研究也未发现小剂量多巴胺有预防作用。因此,目前并不建议常规使用多巴胺预防CIN。

　　N-乙酰半胱氨酸

　　N-乙酰半胱氨酸是一种有效的血管扩张剂，能改善肾脏缺血性损伤，并间接促进谷胱甘肽合成从而发挥抗氧化作用；还可以增加一氧化氮合成酶的表达及一氧化氮的生物利用。乙酰半胱胺酸具有廉价、安全、易于给药等特点，应成为高危人群防治CIN的一种很好选择。

　　钙拮抗剂

　　钙拮抗剂（CCB）对肾脏血管起舒张作用，且对入球小动脉扩张作用强于出球小动脉。此外还增加尿钠排泄。研究提示，CCB有肾脏保护作用。动物实验发现，泛影酸盐引起的急性肾血流量和GFR下降，可被CCB对抗，另外钙离子络合剂EGTA也类似作用。CCB可减轻造影后GFR下降和肾脏血管持续收缩的时间。但CCB的不良反应需引起注意,尤其是低血压，可能反而增加CIN发生风险。

　　预防性血液滤过

　　血液透析和腹膜透析能降低造影剂浓度，但普通血液透析对于造影剂引起的肾毒性不能提供任何保护。有研究显示，血液滤过能减少CIN发生风险，对CIN患者的长期预后有好处。意大利一项研究表明，接受造影剂之前或之后给予血液滤过可有效预防CIN的发生。另有研究比较分析了水化治疗和和血滤滤过的疗效，结果发现，血液滤过在降低CIN发生率、1年死亡率和不良事件发生率等方面均优于水化治疗。