王建华：无法手术肝细胞癌治疗策略探讨

         作者：复旦大学附属中山医院 王建华　　

    肝细胞癌（HCC）是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，据世界卫生组织公布的2008年全球疾病负担数据，全球每年新发肝癌74.8万例，与此同时，因HCC死亡的病例高达69.6万例，几乎与新发病例数持平，HCC也因此成为世界第三位的癌症死亡原因。

　　我国是HCC高发区，2002年新发病例占全球发病总数的55%。据统计，我国HCC死亡率在部分城市占恶性肿瘤死亡率的第二位，在部分农村则占第一位。随着技术进步和治疗经验的积累，HCC的治疗手段也不断更新发展，我们需要探索合理优化的HCC治疗策略。

　　传统的恶性肿瘤治疗策略在肝癌治疗上严重受限

　　人类自认识肝癌以来就从未停止过对其进行研究和探索。从20世纪50年代肝癌规则性切除到60年代肝移植问世，外科手术切除成为了目前对早期HCC患者最有效的治疗手段，但仅25%~30%的患者确诊肝癌时能根治性切除，大多数患者因病灶较大或较多，分散于各叶，常侵犯门静脉，已丧失进行根治性肝叶切除术的时机。

　　在这种情况下，肝移植术亦不适合，因为这类患者多通过血道发生微转移或影像学可见的转移，肝移植术后常规使用的免疫抑制剂，在抑制排斥反应的同时，也抑制机体对肿瘤细胞的免疫监视，肝癌极易复发。加上供肝困难、巨额医疗费用以及应用免疫抑制剂造成的机会感染等不利因素，使得HCC肝移植难以推广。

　　此外，传统放疗、化疗治疗手段的缓解率低，副作用大，已逐渐淡出肝癌的主流治疗。这种背景为微创手术局部治疗肝癌提供了发展空间。

　　经导管动脉化疗栓塞（TACE）治疗HCC的蓬勃发展

　　TACE是介入放射治疗中重要的组成部分，随着介入放射学的发展而发展。目前，TACE已广泛应用于治疗无法手术的HCC患者，国内有61.9%的HCC患者接受了该种治疗。

　　TACE采用药物与碘油乳化制成栓塞剂，或用明胶海绵等其他栓塞制剂，阻塞肿瘤血供，从而诱导肿瘤死亡。2002年香港和巴塞罗那的前瞻性、随机研究，以及2003年荟萃分析的结果均表明，TACE治疗可将中期HCC患者16个月的自然生存期显著延长至20个月，成为这部分患者的标准治疗方案。

　　然而，由于TACE后会出现肿瘤局部缺氧反馈性诱导的新生血管增生，存在导致肿瘤复发和转移的不足。因此，多年来医学工作者们一直致力于探索TACE与其他治疗联合的方法，以期提高对HCC的远期疗效并改善患者预后。

　　索拉非尼的问世改变了HCC治疗策略

　　随着对HCC细胞分子生物学的深入理解，研究者发现HCC的发生、发展及转移与多种细胞信号转导通路相关。靶向治疗HCC的尝试主要集中在两条信号转导通路，即作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR-2、VEGFR-3）及血小板源性生长因子受体（PDGFR）的血管形成通路和RAS/RAF/MEK/ERK（肿瘤增殖）通路。因此，阻断通过Raf-1的信号转导及血管内皮生长因子（VEGF）的作用可能会对HCC起到治疗作用。

　　索拉非尼是一种小分子化合物，作用机制为抑制丝氨酸-苏氨酸激酶Raf-1和B-Raf，以及VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR-β的受体酪氨酸激酶活性，其问世为晚期HCC治疗提供了一种新选择。

　　两项大型、Ⅲ期、随机对照、双盲研究，即SHARP（全球范围）研究和Oriental（亚太地区）研究均为索拉非尼治疗HCC提供了高级别循证医学证据，即显著延长不同地区和人群的晚期HCC患者的总生存期（OS）和至疾病进展时间（TTP），且耐受性良好。

　　探索新的治疗策略：TACE联合索拉非尼

　　TACE联合索拉非尼治疗的理论基础

　　近年来针对肿瘤血管新生的研究表明，血管新生在实体肿瘤的恶变、生长、转移等方面至关重要。VEGF是一种选择性促内皮细胞有丝分裂原，能增加血管通透能力，促进内皮细胞增殖，影响肿瘤的浸润和转移。大量研究表明，肿瘤血管新生可作为判断患者预后的一个独立指标，VEGF在HCC的发生、发展中发挥重要作用，血清VEGF高水平是HCC患者的不良预后因素。

　　国内外多项研究显示，VEGF在TACE治疗后表达增加，VEGF过表达及其信号通路的激活在肿瘤进展和血管生成中发挥重要作用。因此，阻断VEGF介导的TACE术后血管新生很可能是优化TACE疗效的有效手段。索拉非尼对VEGF和血小板源性生长因子（PDGF）通路的抑制作用，正好抵消了TACE后VEGF水平升高所带来的不利影响，这也正是TACE联合索拉非尼的理论基础。

　　TACE联合索拉非尼的临床研究探索

　　国际研究 目前，国际上已有多个中心进行了TACE联合索拉非尼治疗HCC的临床试验。2010年杜富尔（Dufour JF）等的开放性 Ⅰ 期研究显示，这种联合方式不仅患者能耐受，还可显著降低TACE 术后VEGF 水平升高。同时，欧美开展的几项TACE联合索拉非尼的Ⅱ期研究也提示，针对无法手术的HCC患者，索拉非尼联合TACE可提高疗效，而不增加毒性作用。

　　2012年一项TACE联合索拉非尼的全球多中心、随机双盲对照Ⅱ期临床研究（SPACE）初步结果公布。307例巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC） B期的HCC患者被纳入研究，其中约40%来自亚太，约60%来自欧洲和北美，采用表柔比星缓释微球用于TACE治疗，选择在第1次TACE前3~7天给予索拉非尼或安慰剂治疗，且在TACE期间不停药，研究主要终点是TTP。作为一项探索性试验，研究结果达到预设目标（α=0.15）。所有受试者未观察到非预期不良反应，且大部分不良反应是1~2级。TACE联合索拉非尼组整体人群疾病进展风险降低20.3%，亚太人群疾病进展风险降低28% ，OS延长达32.3%。

　　对比分析亚太和非亚太地区亚组数据发现， 在非亚太地区，与安慰剂组相比，索拉非尼组治疗时间较短（中位17周对28周），且多数在前8周内停用；而在亚太地区，与安慰剂组相比，索拉非尼组治疗时间更长（中位30周对26周），且较高比例患者持续接受TACE治疗。同时，与非亚太地区相比，亚太地区采用TACE联合索拉非尼治疗的疗效更好（TTP：亚太地区HR=0.720，非亚太地区HR=0.865；OS：亚太地区HR=0.677，非亚太地区HR=1.062），原因可能是亚太地区患者接受索拉非尼治疗时间更长以及在基线后接受更多TACE治疗。

　　SPACE 研究结果不仅再次证实联合治疗对中期HCC患者耐受性好且安全，更反映了其对亚太地区患者疗效优于非亚太地区的现象。而且，这种现象并非偶然。亚太地区Ⅱ期START临床研究显示，TACE联合索拉非尼治疗的中位无进展生存期（PFS）达9.0个月，中位TTP达9.3个月，安全性良好，皮肤和胃肠道反应是最常见不良反应，严重不良事件罕见。联合索拉非尼治疗延长TACE治疗间隔，有利于保护肝功能。最新中国亚组结果更令人鼓舞，中位PFS达10.3个月，中位TTP达10.6个月，中位OS达16.5个月。

　　由此可见，TACE联合索拉非尼治疗方式对亚太及中国地区中晚期HCC患者表现出更好的疗效，对于其中的原因，还有待进一步研究探讨。

　　国内研究 除全球性研究外，中国研究者也正在实际临床工作中探索TACE联合索拉非尼治疗的可行性。

　　2009年《临床肿瘤学杂志》发表了韩国宏等的一项研究，探讨了TACE联合索拉非尼治疗17例中晚期HCC患者的初步疗效和毒性作用，随访1~35周。结果显示，患者总OS率76.5%，提示TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC患者有可能获得较长的OS和疾病稳定状态，安全性好，值得扩大病例进一步观察。2010年该杂志发表了蔡建强等的研究，结果也显示，对于病变局限在肝内且不合并远处转移的晚期HCC患者，TACE联合索拉非尼治疗显著延长中位TTP和OS。索拉非尼和TACE在疗效上起到了相互协同作用，同时不增加不良反应发生率。对于同时有肝内病灶和肝外病灶的HCC患者，王茂强等开展的研究探讨了TACE联合索拉非尼治疗HCC合并肺转移的疗效，结果显示联合治疗对控制肺部转移灶的客观缓解率达46.7%，可有效控制疾病进展，安全性及耐受性良好，有望成为有效治疗措施。

　　目前，还有更多关于TACE联合索拉非尼的研究正在开展，这些研究对试验设计和观察随访作了进一步完善和扩展，均再次证实联合治疗可延长OS，提高疾病控制率，且安全性好。 而且，对于不同血清甲胎蛋白（AFP）水平的HCC患者，TACE联合索拉非尼治疗的疗效相似。同时，两者联合应用治疗HCC合并门静脉癌栓（PVTT）也显现有临床价值，可延长门静脉1级以上分支癌栓患者的OS 和TTP。

　　全面认识TACE联合索拉非尼在HCC治疗中的作用，还有待更多临床研究数据。上述已开展及正在进行中的临床研究以及实际经验将有助于我们进一步了解TACE联合索拉非尼治疗无法手术HCC患者的疗效和安全性，从而为改善HCC的治疗预后提供新希望。