长期应用单硝酸异山梨酯，如何预防耐药的发生？

硝酸酯类药物是冠心病、慢性心衰的一线用药，长效硝酸酯药物可以降低心绞痛发作的频率和程度，并可能增加运动耐量。

《2013 ESC稳定性冠状动脉疾病管理指南》指出稳定性冠状动脉疾病药物治疗推荐使用长效硝酸酯类药物。《硝酸酯类在心血管疾病中规范化应用的专家共识》推荐，只要存在明确的缺血客观依据，均应使用硝酸酯类药物等进行抗缺血治疗。《冠心病合理用药指南（第2版）》指出，硝酸酯类药物为首选抗心肌缺血的血管扩张剂。

不过，硝酸酯类药物连续应用24小时后可发生耐药，一旦发生耐药，不仅疗效减弱或缺失，还可能造成血管内皮功能损害，对预后产生不良影响。

硝酸酯类药物预防耐药性

可长期应用的硝酸酯类药物分为硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯两种，而单硝酸异山梨酯为硝酸异山梨酯在人体代谢后的主要有效成分。也就是说，与硝酸异山梨酯相比，单硝酸异山梨酯药效更优，副作用更小。所以，目前长期应用的硝酸酯类药物以单硝酸异山梨酯为主。

我们以单硝酸异山梨酯为例，介绍一下硝酸酯类药物长期应用，预防耐药产生的一些常见措施。

1、偏心给药

偏心给药指的是服药的时间间隔有所偏重和集中，在每天最后一次给药到第二天第一次给药的时间间隔较长的给药方式。在两天之间留出充分空白时间的主要目的是使患者的身体恢复对药物的敏感性，预防耐药的发生。

对于长期应用硝酸酯类药物的患者，必须保证每天8—12小时的给药间隔。单硝酸异山梨酯普通片的给药时间一般设定为8点和15点两次给药，缓释片一般设定清晨服药，如8点，每天用药1次。

当然，根据患者身体状况和生活习惯的不同，用药时间和剂量的设定会存在一些偏差。不过本着预防耐药出现的原则，建议患者按照医生以及药师处方量以及叮嘱的用药时间来服用药物。

为了预防给药间隔期出现反跳性心绞痛，可以选择单硝酸异山梨酯缓释片，它每天用药1次，30%的药物在服药后1小时内释放，70%的药物在其余23个小时内释放完毕，避免耐药发生的同时，还能够有效避免夜间心绞痛的发作。

2、联合用药

现有研究标明，硝酸酯类药物联合血管紧张素II受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、利尿剂等种类的降压药可以有效预防硝酸酯类药物耐药的发生。这就是为什么心血管病患者不能随意更改用药方案的原因，医生搭配的用药方案往往能够达到副作用相互抵消，药效相辅相成的效果。

3、营养补充

有实验证明，叶酸可以防止硝酸酯类药物引发的一氧化氮合成障碍，从而预防硝酸酯类药物耐药的发生。而且有研究证实，维生素C、维生素E等常见的抗氧自由基类药物也有助于预防硝酸酯类耐药。

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