研究发现GLP-1类药物增大患胰腺炎风险

　　今年2月25日，《美国医学会杂志·内科学》(JAMA Intern Med)发布了一项研究，这项人群病例对照研究显示，胰高糖素样肽1(GLP-1)类似物(二肽基肽酶4抑制剂磷酸西格列汀及GLP-1受体激动剂艾塞那肽)治疗，可提高2型糖尿病患者患急性胰腺炎的风险。

　　研究利用2005年2月1日～2008年12月31日期间美国大型管理数据库的数据，针对18～64岁的2型糖尿病患者，采用验证算法，共纳入1269例因急性胰腺炎住院患者及1269例对照组患者，按照年龄、性别、入组模式及糖尿病并发症等配对。

　　结果显示，与对照组相比，研究组有更多高甘油三酯血症(12.92%对8.35%)、饮酒(3.23%对0.24%)、胆结石(9.06%对1.34%)、过度吸烟(16.39%对5.52%)、肥胖(19.62%对9.77%)、胆道癌及胰腺癌(2.84%对0)、囊性纤维化(0.79%对0)及任何肿瘤(29.94%对18.05%)。在对可能的混杂因素进行校正后，与不用GLP-1治疗者相比，目前(30天内)及近期(30天～2年)用药者发生急性胰腺炎的概率显著升高[校正优势比(aOR)分别为2.24及2.01]。

　　同期述评：胰腺炎已经来了，胰腺癌还远吗？

　　——美国拉里·L·希尔布洛姆(Larry L. Hillblom)胰岛研究中心 日耶(Gier) 巴特勒(Butler)

　　前期胰腺炎是继发性胰腺癌最常见的危险因素，2009年，对美国食品与药物管理局(FDA)不良事件报告系统的分析也显示了艾塞那肽及西格列汀导致胰腺癌的可能信号。问题在于，为何在这些药物推出后不久即出现癌症信号？同样，既然GLP-1类药物可在一些患者中引起临床可发现的胰腺炎，其会不会在更大比例的患者中引起胰腺外分泌部分的亚临床改变？

　　这些问题才是GLP-1治疗安全问题的关键所在。胰腺癌的发生始于体细胞突变的逐渐积累，继而形成胰腺上皮内瘤变(PanIN)，并逐渐发展，最终其中某些亚群转变为恶性。PanIN在中年成人中相对常见，并表达GLP-1受体。GLP-1可诱导小鼠管内乳头状黏液瘤类似病灶的发展，并加速胰腺癌易感小鼠PanIN病灶的发育异常和胰腺炎的发展。因此，对于已存在PanIN病灶或管内乳头状黏液瘤的患者，GLP-1治疗可能加速其病灶生长，导致部分导管阻塞和胰腺炎。更可怕的是，GLP-1治疗可能加速恶性前PanIN病灶的进展和转变，类似于雌激素治疗对雌激素受体阳性乳腺肿瘤患者的作用。同样，GLP-1治疗也可能导致甲状腺癌的发病风险增高。

　　那么，我们应当怎么办？由于获取人类胰腺组织并不容易，或许我们应开展有关这些药物的非人类灵长类动物毒理学研究，以仔细、开放、独立地重新评估该类药物对胰腺外分泌部分的影响。

　　对于这些药物导致更广泛的亚临床胰腺外分泌部分胰腺炎的可能性，一项小样本横断面研究显示，用药患者的胰酶水平增高。制药公司在研究中常以胰酶水平的显著升高和影像学证据来判断胰腺炎，而忽略了胰腺炎症的长期潜在发展，而这可能与胰腺癌的发生风险有关。我们应进行前瞻性独立研究，以评估与GLP-1治疗相关的，即使是小幅度的胰酶水平增高，而不仅仅只关注胰酶水平的大幅度升高。

　　上述研究提醒我们，尽管大量低质量的研究认为GLP-1类药物是安全的，我们对该类药物对胰腺外分泌部分的不良反应知之甚少。

　　文献标题：Glucagonlike Peptide 1-Based Therapies and Risk of Hospitalization for Acute Pancreatitis in Type 2 Diabetes Mellitus： A Population-Based Matched Case-Control Study.

　　期刊来源：JAMA internal medicine 2013 Feb 25 ; 1-6