免疫治疗脑瘤的进展

　　脑胶质癌的综合治疗已经取得了很大进步，恶性程度较低的胶质瘤其生存期已大大延长，但尚不能达到治愈水平，而高恶性程度胶质瘤预后仍很差，如多形性胶质瘤两年存活率低于2O。治疗脑胶质瘤的未来希望，近期在于免疫学，远期在于遗传基因和分子生物学的重大突破。近年在采用免疫学方法治疗脑瘤方面有不少进展。

　　一、LAK“L一2治疗脑肿瘤的评价

　　自1985年美国Rc~enberg等。应用重组白细胞介紊一2(recombinantinterleukin一2，m一2)及其活化的LAK细胞(1yrepholdneac—tivatedkiller，LAK)治疗25倒晚期肿瘤以来，许多学者纷纷开展此项研究。1986年Jacobs等在首篇过继免疫治疗(Adoptiveim—munotheraphy)脑肿瘤的报道中，采用手术切除肿瘤后瘤床注射LAK细胞(19u)或(和)r1L一2(1Ou)治疗复发性胶质母细胞瘤1O倒。随访存活病人结果最短者3个月，最长达11个月。体外铬释放的细胞毒试验证明，6例的LAK细胞有d例能杀伤新鲜神经胶质细胞，且对自身外周血淋巴细胞(Periph—eralblood{ymphocytes，PBL)和胶质细胞无杀伤作用。初步报道无明显毒性作用Youshida等输入LAK细胞到肿瘤局部治疗胶质瘤韵疗效令人满意。改善了临床症状，使部分病人得到缓解。除轻微的发热和寒颤外，无明显副作用。试用性治疗结果表明在脑局部应用LAK细胞治疗胶质瘤是安全有效的。

　　Merchant等1988年报遭13例复发胶质瘤用LAK及rIL一2过继免疫治疗的结果从病人外周血分离单核细胞，调整为每毫升250万个，加入100OUrIL一2，在37℃5CO孵箱中培养3～5天。培养结束后，将5×10。个LAK浓缩于5～1Oml生理盐水中，同时加入10UrlL一2给9例手术切除胶质瘤的瘤床内缓慢滴注，4倒患者在上述治疗后3天瘤床内叉滴注1OUrTL一2，13例均在1～2周后再重复1次，其中1侧还重复8次.13倒中有2例至1988年尚存活，其中l倒免疫治疗后17月无肿瘤复发的任何症状及体征，取瘤块检查时.显微镜下均见肿瘤大片坏死.且血管周围及脑组织中充满淋巴细胞。Mer—chant等1988年叉报道20例恶性脑肿瘤(其中胶质母细胞瘤l7例，少枝胶质瘤2倒.转移瘤1例)术后联合应用LAK，rlL-2的治疗结果。在2.5×10个/mlPBL中加入IOOOUfiL一2培养3～5天后将LAK用生理盐水调整为l～l5×10。个/mr同时加入l0UrTL一2，直接滴入手术切除肿瘤后的瘤床内，此后3天内通过ommaya贮液囊每天再在瘤床内注入10UrlL-220例患者都能耐受此法，病人除头痛症状外，无明显经静脉注射rIL-2所致寒颤、发热、肝肾功能减退等毒性症状，免疫治疗立即行CT扫描发现手术医有水肿.随后的cT表明.8例手术及免疫治疗后6个月来见肿瘤复发.病凡仍然存活;7例平均存潘25I6周后肿瘤复发。因此，他们认为脑瘤术后联合应用LAK，rlL一2是安垒的，对于清除手术切除后小的残余肿瘤是有效的。

　　Grimm等在1989年9月瑞士召开的第八届国际脑肿瘤研究和治疗会议上报告rIL一2，LAK，肿瘤缦润细胞(tumorinfitratlngIymphocytes，TIL)治疗脑肿瘤的结果显示，应用外源性rlL一2可促使免疫活性细胞进入脑脊液，并将其活化而处于杀肿瘤状态，因而瘤细胞减少，甚至消失。临床研究表明上述过继性免疫治疗，由于脑组织免疫学特征，恶性脑肿瘤呈浸润性生长而LAK细胞缺乏寻找远离瘤细胞的能力等因素使其疗效有限，因此，在恶性脑肿瘤中使用多少r1L一2.采取何种途径才能使LAK细胞保持并增强活性，尚有待于进一步研究。Barba等认为如何杀伤那些隐匿的远离的肿瘤细胞是过继性免疫治疗获得成功的关键并提出开发利用肿瘤内浸润性淋巴细胞以及使用细胞毒性更强的LAK细胞等解决途径。

　　二、TIL在肿瘤免疫治疗中的作用

　　Balldegrun等”首次从35例肾癌患者活检中分离T1L，酶介后经含rlL一2的RPMT一164口液培养，单抗鉴定TIL后发现，主要为细胞毒T细胞;同时还出现T细胞的活化标志如TL一2受体，HAL—DR等。Ames等。。从带乳腺瘤小鼠分离TIL在体外经古rTL一2的RPMI1640培养、扩增，注入体内后发现其分布于乳腺瘤中的量大大超过正常乳腺，似乎T1L对自体瘤组织有高度亲嗜性;而且发现，TIL对自体瘤细胞的杀伤力比脾细胞强得多由此可见，从脑瘤手术摘取的肿瘤中分离TIL，在体外经“L一2培养后可用于过继性免疫治疗。Grimm等比较d例病人的LAK与TIL在脑瘤内的分布后还发现，从神经胶质瘤中分离的TIL停留在脑瘤内.而相同病人的LAK并不定位于脑瘤内，似乎TlL对瘤床有较高亲嗜性Ames等的实验结果也支持此观点。早在l986年Rosenberg等。已证明，TIL的杀肿瘤效应比LAK高50～i00倍。显然，今后从手术切除的脑瘤中分离TIL，加入r1L一2在体外培养后进行免疫治疗似能取得更佳疗效。

　　三、单克隆抗体的肿瘤导向治疗

　　Nanda等。用细胞杂交技术产生大量特异性单克隆抗体(MAbs)治疗脑胶质瘤是免疫治疗另一很有希望的方法。MAbs能选择性地与肿瘤细胞结合并产生毒性物质致肿瘤细胞死亡。但由于脑胶质瘤的相关抗原弱，难以产生大量的具有特异性的MAb’s，故此项研究仍处于探索之中。但抗胶质瘤单抗携带化疗药物的导向在胶质瘤免疫疗法研究方面却是最有发展前途的课题。Kito等”将脂质体携带上化疗药物MTX，利用单克隆抗体G一22一MAb作为脂质体的配体，这样作者认为药物可有效地透过血脑屏障，而单抗又能使之特异地集中于胶质瘤细胞，发挥杀伤作用。体外实验证明肿瘤细胞所含MTX的药物浓度高于周围游离药物浓度100倍。朱剑虹等将单克隆抗体免疫交联物SZ39一ADR在人脑胶质瘤裸小鼠模型HG一1体内进行导向治疗研究表明，采用单克隆抗体SZ39为载体携带化疗药物ADR进行导向治疗可使药物对人脑胶质瘤裸鼠皮下，脑内移植瘤的抗肿瘤疗效显著提高，并使药物对骨髓、小肠的毒性抑作用减少。单克隆抗体导向药物对脑肿瘤的治疗，现已计划用于I临床，展示了单克隆抗体临床应用前景。Nitta等。实验提示：脑胶质瘤手术切除后，将抗胶质瘤单克隆抗体抗MAb与LAK细胞联合应用比单独使用LAK细胞治疗脑肿瘤效果更好。可见单克隆抗体的应用是免疫治疗啮肿瘤的发展方向。

　　近年脑肿瘤免疫治疗另一进展是将重组细胞因子，如rIL一2，干扰素(interferon，TFN)，肿瘤坏死因子(tumornecros~factor.TNF)等直接注入脑肿瘤，以利局部发挥免疫效应。目前临床应用较多的是IFN，它有u、B、Y三型。国内已用IFN。治疗脑胶质瘤，初步观察有较好疗效。。Petell等”l990年在12例复发恶性胶质窟内每周2次注射(5～180)×10‘IFN。结果发现，3例肿瘤稳定时间分别为148天，192天，539天，其余肿瘤仍发展。他们将新鲜瘤细胞在体内培养后加入IPN，瘤细胞生长可被抑制，若同时加入IFN则抑制作用更显著。由于瘤内注射重组细胞因子，可使肿瘤局部含有高浓度的细胞因子，易于活化具有杀伤肿瘤细胞的免疫活性细胞，且可减轻全身中毒反应，故是值得推广的脑肿瘤免疫治疗方法之一。

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