乳腺癌为何远处转移？癌与炎症“结盟”

　　   恶性肿瘤是怎样生长转移的？早在一个多世纪前，英国外科医师Stephen Paget提出著名的Paget学说，即“种子、土壤学说”：“种子”（肿瘤细胞）要生根发芽，需要合适的“土壤”(肿瘤微环境)。那么，恶性肿瘤的“种子”是否反过来影响其生长的“土壤”，形成促进肿瘤转移的恶性循环？最近中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心宋尔卫教授研究团队为期六年的研究成果表明，乳腺癌细胞通过激活肿瘤微环境中的巨噬细胞，使癌细胞进一步“上皮-间质转化”，从而导致乳腺癌细胞远处转移。据健康之初了解，该研究于2014年5月12日在国际肿瘤学顶级杂志Cancer cell正式发表。

中山大学孙逸仙纪念医院院长 沈慧勇 教授

中山大学孙逸仙纪念医院副院长、乳腺肿瘤医学部学科带头人宋尔卫教授

中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤医学部 刘强 教授

　　肿瘤远处转移是导致乳腺癌死亡的主要原因

　　乳腺癌是全世界和我国女性发病率最高的恶性肿瘤，据统计，全球范围内平均每3分钟就有一位妇女被诊断为乳腺癌，而我国女性乳腺癌的发病率也正以每年3%～4%的增长率急剧上升，远高于世界平均增长速度。中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤医学部副主任刘强教授表示，早在2010年发布的《中国乳腺疾病调查报告》中就显示，2003至2009年的短短7年间，我国城市乳腺癌患者死亡率增长了38.91%，已成为对妇女健康威胁最大的疾病之一。

　　肿瘤远处转移是导致乳腺癌死亡的主要原因，以恶性程度较高的三阴乳腺癌为例，70%的转移部位发生在脑和肺部，治疗相当困难，刘强指出：“即使是早期的乳腺癌患者，在手术切除后依然有30-40%会出现复发和远处转移。如何有效预防？及早判断乳腺癌患者的转移风险，成为了乳腺癌研究必须解决的问题。”

　　“上皮-间质转化”成乳腺癌细胞转移的关键步骤

　　“癌细胞属于上皮细胞，一般情况下比较‘固定’，在原位上进行生长，但是一旦发生上皮-间质转化，该上皮细胞会转化为类似于纤维细胞样的细胞，增强其迁移浸润的能力，从而导致癌细胞远处转移。” 中山大学孙逸仙纪念医院副院长、乳腺肿瘤医学部学科带头人、该文章通讯作者宋尔卫教授解答到，至于为何癌细胞发生上皮-间质转化？除了一部分是因为基因突变外，癌细胞周围的巨噬细胞无疑是最大的“帮凶”。

　　之前早有研究发现上皮-间质转化的肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞都分布在肿瘤侵袭的前沿，提示两者有相互作用。但是在动物实验中发现，人的巨噬细胞与小白鼠的巨噬细胞有巨大的差异，人肿瘤相关的巨噬细胞分泌的许多细胞因子都没有小白鼠的同源蛋白，这成为利用动物模型研究肿瘤微环境的瓶颈，中山大学孙逸仙纪念医院院长沈慧勇教授表示，2008年，乳腺肿瘤中心宋尔卫教授研究团队通过把人的造血干细胞移植到经过放疗处理后的免疫缺陷的小鼠上，随后在小白鼠的乳房位置注射人的肿瘤细胞，建立了与人肿瘤类似的“人源化小鼠肿瘤模型”，从而揭示两者之前的具体关系。

　　癌症与慢性炎症互为因果 促进乳腺癌转移的恶性循环

　　“在肿瘤的‘土壤’(肿瘤微环境)中存在大量的炎症细胞，其中巨噬细胞所占数目最多。巨噬细胞又分为两种主要类型：M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞，M1型巨噬细胞可以杀死癌症细胞，而M2型巨噬细胞却是帮助癌细胞生长及转移。”刘强教授介绍道，由于小部分的乳腺癌细胞发生上皮-间质转化，分泌细胞因子GM-CSF，肿瘤代谢产物乳酸一起，诱导巨噬细胞向M2亚型分化，而M2型巨噬细胞又可以分泌趋化因子CCL18诱导乳腺癌细胞发生上皮-间质转化和分泌细胞因子GM-CSF，最终形成恶性循环。

　　可提早预测乳腺癌远处转移风险有多大

　　为三阴性乳腺癌治疗提供新靶点

　　“我们通过显微镜观察，乳腺癌组织中CCL18阳性的M2型巨噬细胞多（超过每视野20个），或者肿瘤细胞表达GM-CSF高的患者术后发生远处转移的风险将显著增加。”中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤医学部主治医师苏士成博士研究生表示，以后我们可以在手术前通过检测患者GM-CSF、CCL18两大因子，预测该乳腺癌患者手术后复发转移的风险的高低，也可以据此给乳腺癌患者设计合理的治疗用药方案。

　　“此外，由于M2型巨噬细胞多在三阴乳腺癌中常见，为对内分泌治疗和HER2靶向治疗均不敏感的三阴乳腺癌的治疗提供了新的靶点，用药物阻断GM-CSF及CCL18的功能，从而抑制乳腺癌细胞转移，”宋尔卫教授表示，“但该药物的面世还须漫长的历程。（通讯员：王海芳）